在中国的明代，壁画远远不及前朝，但是寺庙的壁画与墓室、祠馆壁画，还是比较发达的，在统治阶级倡导下，也曾兴盛一时。明代前期有许多著名画家都参加过壁画绘制工作。据史籍记载，南京报恩寺壁画上，就有永乐（1403—1424年）年间宫廷画家卓迪、上官伯达、解琇绘神像。浙派开创者戴进，亦在江南报恩寺、华藏寺、嘲鸣寺等寺院留下手迹。浙派中坚吴伟曾在南京昌化寺绘五百罗汉、灵谷寺画《达摩折芦渡江》等壁画。但多数壁画还是出自民间画工之手，精工之作亦达到很高水平。壁画内容以宗教题材为主，有道释画、释道儒掺杂的水陆画，以及西藏、青海等地信仰喇嘛教的密宗佛画等，个别寺庙也有取材于历史传说和现实生活的壁画。存世明代著名寺庙壁画有北京法海寺、山西汾阳圣母庙、新绛稷益庙、稷山青龙寺，以及四川、云南丽江、西藏地区的寺观壁画。北京法海寺壁画，正殿保留了十壁，尤以北壁的《帝释梵天图》最称精美。它表现佛教护法神，释、梵等二十天像，场面宏伟，布局巧妙，统一而有变化。人物刻画细致精丽，富有个性特征，如梵天的肃穆、天王的威武、金刚的刚毅、天女的妩媚、诃利帝母（爱子母）的慈祥、华哩孕迦的孩童天真，都表现得真切生动。线条挺劲流畅，色彩浓重鲜艳，民间沥粉贴金方法的运用，更使壁画灿烂生辉。
现在遗存在山西的的明代壁画，以数量众多，题材多样，艺术性强著称。汾阳圣母庙壁画为道教形象，正殿三壁均绘西王母故事，分别为《宴乐图》、《迎驾图》、《巡幸图》，龙辇仪仗、出行回宫、宴饮歌舞、侍奉起居，以及亭台殿阁、曲桥廊庑、富女百官、茂树名花，都折射出皇家宫廷生活的影子，充满强烈的世俗气息。新绛稷益庙壁画，则以古代神话传说为题材，描绘大禹、后稷、伯益三圣为民造福的业绩，在寺庙壁画中可谓独树一帜。正殿三壁分绘《朝圣图》以及大禹、后稷、伯益的传说故事，其中不少情节，如耕获、捕蝗、烧荒、田猎等，都取自现实生活，富有风俗画意趣。稷山青龙寺大殿壁画为佛教造像，腰殿四壁则绘水陆画，形象有佛教的佛祖、菩萨、明王、罗汉，道教的帝职释、圣母、金刚、星君，儒教的贤妃、列女、孝子、忠臣等，故事则有礼佛图、六道轮回、八寒地狱、孔子朝鲜、苏武牧羊等，像与图混合，释道儒糅杂，天上人间、神人鬼怪，包罗万象，既宣扬了宗教的威慑作用，也展现出不少世俗生活场景，为存世水陆画壁画中的巨制。
云南丽江纳西族自治县的壁画，以白沙街为中心，以大宝积宫和大定阁两处为代表，内容糅合佛教的显宗、密宗和道教，反映了多民族不同的宗教信仰，别具地方特色。如大宝积宫十二铺壁画，南壁2号铺中心画《大佛母孔雀明王海会图》，为密宗形象，四周则配以道教二十八宿、龙王、雷部神祗等。西壁7号铺中央绘白教的初祖莲花生，称降魔祖师，四周则为百工之神，展现乐舞、屠猪、木作、纺织、打铁、钓鱼等生活场景。北壁9号铺主像金刚亥母，两侧展现的四像原身均作猪形，显然为喇嘛教神像。11号铺中央绘天、地、水三官，上列文昌、真武，下列四天君，则纯属道教神像。在艺术手法方面，使用金色和朱线，明显受藏画影响，显现出汉藏交融的风格。因此，云南丽江地区的寺庙壁画，反映了民族文化融合的特色。
四川地区留存的寺庙壁画亦较多，广汉县的龙居寺、新津县的观音寺、剑阁武连驿的觉苑寺、莲溪县的宝梵寺、新繁镇的龙藏寺等处，都有堪称精美生动的壁画。尤其是龙藏寺壁画，通过佛教经典内容展现现实生活场景，充满真实的生活情趣，如左、右壁善财童子五十三参故事中，有幅众艺童子，纯是明代杂技图。艺术上采用工笔重彩、线描与沥粉贴金相结合的技法，色泽鲜艳灿烂，经久不褪，又富于立体感，具有强烈的艺术感染力。
西藏地区的寺观壁画，更具鲜明的地方、民族特色，它与唐卡布轴画共同形成了独具一格的藏画。其题材以喇嘛教的神像和密宗教义为主，亦有宗喀巴、八思巴祖师画传、文成公主进藏史话，西藏繁衍故事和民俗等内容。艺术上则广泛吸取汉族和印度、尼泊尔等邻邦的佛教艺术之长，形成自身风格。构图饱满，形象夸张，装饰繁缛，线描细致，赋色浓艳，对比度强。尤其重视用金，描金、干贴、磨金等手法，使壁画闪烁耀眼，光彩夺目。这种藏画风格，影响到邻近地区，青海、甘肃、云南、四川等地，都有不少绘制藏画的寺庙。其画风还延续到清代，直至近、现代。